以下是原唱：

        女主角：感冒。晚饭一只苹果，一只粽子。讲了三堂课，口干舌燥。喉咙哑痛。 
　　男主角：在女方的家中画图。 
　　时间：晚九点三十分。女主角推开门。 
　　 
　　女：外面下雨了 
　　男：那你怎么回来的 
　　女：你知道下雨了吗？ 
　　男：知道啊 
　　女：那还这样问 
　　男：所以我问你怎么回来的 
　　女：（沉默，欲喝水吃感冒药，水壶空。男亦不语。女洗手，烧水。） 
　　女：你可以回去了。 
　　男：（整理物品）别生气了。我没想到雨有多大。 
　　女：我没生气。我只是觉得这个话题没什么好讲了。 
　　男：（半晌，离去） 
　　 
　　女主角打开电脑。水开。吃药。写文章，看书。 
　　生活就是这样。太阳明天照常升起。

太阳明天照常升起，不过天冷了，记得加衣。

先祝小炎新婚快乐～

见到了许久未见的肥肥，此人作为一个0.1吨+的生物，又胖了… 还好没有超过体重秤的量程 :D

今年同学里面又添了三个千金，好像还没有听到生儿子的消息。

11月8日是温小鸡的婚礼，明年估计还有两对吧… 最近应该进入高峰期了嗯。

这次参加婚礼的有：[305]朝钧夫妇，肥肥，年达，晓一，我；[303]丁丁夫妇；[302]王斌，阿温夫妇；[307]龟龟；[女同学]亮姐。

------------------------这是一条“食色性也”的分割线---------------------------------

    闹洞房的本来面目是对新婚夫妇进行性教育，这次真是发挥到了极致...

    1，让新郎站到椅子上，路人甲充当“老师”角色，新娘做“学生”。老师指指点点新郎的身体部位让新娘回答。最后指到xjj的时候，新娘害羞不肯说，旁边冒出个4，5岁的小女孩说：香肠。

    2，最后一个环节两个人站在椅子上模拟**，然后派了一个路人乙用话筒在后面配音，配音演员的r~o~o~m~技惊四座。

    于是感叹，桐乡人民太有才了！

    PS:婚宴很丰盛。最后上了一盆鸡一盆肘子.. 实在吃不下了 = =| ，还有，桐乡的菜都比较甜，嗯。

这里面下村修的故事很有趣，稍可一看。个人感觉他完全是一个科学的痴迷者...

做出应获诺贝尔奖工作的科学家，几十年默默无闻；
被广泛应用的分子，很少人知其发现者；
原始论文鲜为人知，后继论文倒很热门；
曾失明的人，发现了美丽的发光蛋白；
低调的父亲，出了高调的儿子。

这里简介一项生物化学研究，讲一个科学家的故事，还讨论一个问题：是否活着的科学家中还有因好奇而做科学研究？

本文和我2002年一篇文章相同，不是预测诺贝尔奖，而是介绍值得获奖的工作。名单上不包括可以获奖、但其工作不值得获奖者。相反，本文的主人公可能被埋没得不到奖，但他的工作很值得介绍。

生物发光和荧光蛋白

现在研究生物的人，几乎都知道绿色荧光蛋白（GFP），但常常不知或搞错其发现者。毫无争议的发现者是日裔美国科学家下村修（Osamu Shimomura，下村脩）和已故美国科学家约翰森（Frank H. Johnson）。他们1961到1974年发现两种发光的蛋白质：水母素（aequorin）和GFP。

 水母素
生物发光现象，下村修和约翰森之前就有人研究。萤火虫发荧光，是由荧光酶（luciferase）作为酶催化底物分子荧光素（luciferin），有化学反应如氧化，以后产生荧光。而发现蛋白质本身发光，无需底物，起源于下村修和约翰森的研究。

下村修和约翰森用过几种实验动物，和本故事相关的是学名为Aequorea victoria的水母。1962年，下村修和约翰森等在《细胞和比较生理学杂志》上报道，他们分离纯化了水母中发光蛋白水母素。据说下村修用水母提取发光蛋白时，有天下班要回家了，他把产物倒进水池里，临出门前关灯后，回头看一眼水池，结果见水池闪闪发光。因为养鱼缸的水也流到同一水池，他怀疑是鱼缸排出的成分影响水母素，不久他就确定钙离子增强水母素发光。1963年，他们在《科学》杂志报道钙和水母素发光的关系。1967年Ridgway和Ashley提出检测钙的新方法：用水母素。钙离子是生物体内的重要信号分子，水母素成为第一个有空间分辨能力的钙检测方法，是目前仍用的方法之一。

1955年Davenport和Nicol发现水母可以发绿光，但不知其因。1962年下村修和约翰森那篇纯化水母素的文章中，有个注脚，说还发现了另一种蛋白，它在阳光下呈绿色、钨丝下呈黄色、紫外光下发强烈绿色。其后他们仔细研究了其发光特性。1974年，他们得到了这个蛋白，当时称绿色蛋白、以后称绿色荧光蛋白（GFP）。Morin和Hastings提出水母素和GFP之间可以发生能量转移。水母素在钙刺激下发光，其能量可转移到GFP，刺激GFP发光。这是物理化学中已知的荧光共振能量转移(FRET)在生物中的发现。

下村修本人对GFP的应用前景不敏感，也未意识到应用的重要性。他离开普林斯顿到Woods Hole海洋研究所后，他的同事普瑞舍(Douglas Prasher)非常感兴趣用荧光蛋白做生物示踪分子。1985年普瑞舍和日裔科学家Satoshi Inouye分别根据蛋白质序列拿到了水母素的基因（生物学上准确地说是cDNA）。1992年，普瑞舍又拿到GFP的基因。有了cDNA，一般生物学研究者就很容易应用，比用蛋白质方便多了。

普瑞舍1992年发表GFP基因的文章后，离开科学界。原因是他申请美国国家科学基金时，评审者说没有蛋白质发光的先例，就是他找到了这种蛋白，也没什么价值。一气之下，他离开学术界去麻省空军国民卫队基地，到农业部动植物服务部工作。当时他如果花几美元，就可以做一个一般研究生都能做，但非常漂亮的工作：将来自水母的GFP基因放到其他生物体内（如细菌），看到荧光，可以很强烈地提示GFP本身可以发光，无需其他底物、或者辅助分子，也表明可以广泛用GFP。

将GFP表达到其他生物体这项工作，1994年由两个实验室独立进行：美国哥伦比亚大学做线虫的Marty Chalfie实验室，和加州大学圣迭哥分校、Scripps海洋研究所的两位日裔科学家Inouye和Tsuji。

水母素和GFP都有重要的应用。但水母素仍是荧光酶的一种，它需荧光素。而GFP是蛋白质本身发光，原理上不同。

Chalfie的文章立即引起轰动，很多生物学研究者接着纷纷将GFP引入自己的系统。当时好些《自然》、《科学》文章，证明那里表达GFP，那里就有绿光，这些后续文章不过是跟风，上了《自然》也不证明有原创性。

1994年，华裔美国科学家钱永健（Roger Y Tsien）开始改造GFP，有多项发现。世界上目前使用的荧光蛋白大多是钱永健实验室改造后的变种，有的荧光更强，有的呈黄色、蓝色，有的可激活、可变色。用一些不常用做研究样本的生物找有颜色的蛋白成为一些人的爱好。不过真发现的有用东西并不很多。成功的例子有俄国科学院生物有机化学研究所Sergey A. Lukyanov实验室从珊瑚里发现的其他荧光蛋白（FP），包括红色荧光蛋白。

综观整个过程，从1961年到1974年，下村修和约翰森的研究遥遥领先，但很少人注意。单纯从技术上，其他生化学家也可以得到水母素和GFP，但需要有想法或兴趣。在1974年以后，特别是八十年代后，很多后续工作显而易见，一般研究生可以做。其中例外是钱永健实验室发现变种出现新颜色，这一发现出乎意料。

GFP之美丽和妙用

GFP及其衍生物（各种荧光蛋白），绚丽多彩，非常漂亮。

有些荧光蛋白当浓度足够高时，在日光下可以看到颜色。所以实验室产生了人为可控制颜色的鱼、老鼠。

荧光蛋白广泛应用于生物学研究。可以通过常规的基因操纵手段，将荧光蛋白用来标记其他目标蛋白，这样可以观察、跟踪目标蛋白的时间、空间变化。提供了以前不能
达到的时间和空间分辨率，而且可以在活细胞、甚至活体动物中观察到一些分子。荧光蛋白技术也使得人们可以研究某些分子的活性，而不仅仅是其存在与否。

对于有些研究来说，荧光蛋白的作用可以形容为“起死回生”：原来有些方法，需要把生物变成死物才能研究一些现象和过程，而荧光蛋白为主要支柱之一的现代成像技
术，使科学家在活的细胞中观察和研究这些过程，使一部分“死物学”变成“生物学”。

为了好奇

下村修1928年生于京都，长于长崎。1945年他16岁时，原子弹在他故乡爆炸，他曾失明数周。1951年，他毕业于长崎医科大学药学专门部，1960年获名古屋大学有机化学博士。1960年他到美国普林斯顿大学约翰森实验室做博士后，63年至65年回日本名古屋大学任副教授，65年回普林斯顿继续在约翰森实验室，直到1980年。估计是约翰森退休后下村修不能待在普林斯顿了，所以1980至2001年他到麻省Woods Hole海洋生物学研究所工作、并有波士顿大学兼职教授之软差。

下村修1961年33岁做出重要发现（1962年发表），到1974年46岁时，全部关键实验完成。但到80岁的今年，他几乎是默默无闻。他多年没有实验室，在约翰森实验室做了近20年博士后，不是为了功。他也没有当选美国科学院院士，不是为了名。GFP后来带来了相当的收益，但下村修没得，也不是为了利。

下村修加入生物发光研究是1955年在日本做研究生时，导师让他到另外一个实验室去开阔眼界，而那个实验室的导师介绍他做荧光素。1959年导师逝于癌症，1960年他到约翰森实验室。约翰森给他看水母发光，要他做，可是第一次演示根本没有发光。但下村修被约翰森感染了，决定做这个课题。1961年约翰森开了七天的车、每天12小时，带下村修横跨美国到西海岸华盛顿州的“星期五港”（Friday Harbor）实验室，那里当时盛产水母，有很多原料，他们在1961年夏做出主要发现。

下村修开始做研究时不知其重要性，只是对生物发光好奇。发光的生物学意义，至今尚不清楚；而发光蛋白应用的重要性，下村修不仅当时不知道，而且以后相当时间不
清楚。水母素应用于检测钙，是1967年由Ridgway和Ashley提出。最初下村修和约翰森只为提取水母素，而GFP是副产物。现在，这个副产物的用途比原来的正产物还大。GFP作为示踪蛋白是普瑞舍极力鼓吹。广泛应用在1994年以后。从1974年获得GFP到1994年，下村修并未大力推动GFP的应用。

下村修乐于做这项工作，只需很基本的条件。2001年退休后，他继续做研究，把家里的地下室作为“光蛋白实验室”，今年80岁的他，还用家庭地址发表文章。

科学界并不公平

下村修有非常重要的科学贡献。但是科学界多半不知道他，只知道后续工作，社会的认可就更少。

在普林斯顿，他二十年没有独立实验室，在别人领导下工作。到Woods Hole后，是很小的几人小组。他80岁了，也没有当选哪里的院士。最近几年开始获些不知名的奖。非常热衷于国民获诺贝尔奖的日本，到近年才有少数专家知道下村修。

下村修和遗传学家Barbara McClintock不同。她在81岁因为发现转座子获诺贝尔奖。但慢的主要原因是学术，而对她个人很早就认可（因为在遗传学的多个贡献，1944年她42岁时当选美国科学院院士，是最年轻的院士之一；43岁当选美国遗传学会主席）。1950年代，她提出转座是调控基因表达的重要机理，但转座调控基因并不是普遍规律。她在植物中发现转座现象，不是争议焦点，一旦大家意识到转座是普遍现象（包括动物）后，就接受了其重要性。而下村修的成果人们用了很多年，没有争议，只是大多数人不知道他的个人贡献。

下村修虽然做了非常原创性的工作，很多人用他发现的GFP，有些生物学杂志每期都有文章用GFP，有些生物杂志每期20%的文章用了GFP，但绝大多数人并不知道发现者是下村修。下村修和约翰森1962年发现水母素的文章迄今被377次引用，1974年纯化GFP的文章被引用169次，Chalfie等1994年《科学》文章被引用3349次，Inouye 和Tsuji的1994年文章被引用256次。说明大多数科学工作者并不知道所用的东西怎么来的。所以，简单重视引用率也不能代替对领域的真正了解。

不仅下村修没有被广泛认可，其他一些人也遭忽略。1990年，他的合作者约翰森82岁去世时，《纽约时报》的悼文没有提GFP。普瑞舍拿到GFP基因但缺经费。Chalfie文章引用率高但专利搞砸了没多少收益。

我2002年写的值得获诺贝尔奖名单中，有普瑞舍和钱永健，无下村修。近年我才给学生讲下村修的工作。本文也算是一个更正。                                         

这个领域，最重要的工作显然是下村修和约翰森做的。钱永健在两个方面做出了重要的贡献，如果钱与下村修合得奖也很合理。第三重要的是普瑞舍。他承前启后，有助
于推广应用下村修的发现。

钱永健的贡献

钱永健是取得重要成就的科学家。他在成像技术中，有两项重要工作都与下村修有一定关系。

一项是钙染料。1980年钱永健发明检测钙离子浓度的染料分子，1981年改进将染料引入细胞的方法，以后发明更多、更好的染料，被广泛应用。检测钙的方法有三种：选择性电极、水母素、钙染料。在钱永健的钙染料没有出现以前，具有空间检测能力的只有水母素，但当时水母素需要注射到细胞内，应用不方便，而钱永健的染料可以通透到细胞里面去。水母素和钙染料各有优缺点，目前用染料的人多。钱永健还发明了多种染料用于研究其他分子。

钱永健的第二项工作是GFP。1994年起，钱永健开始研究GFP，改进GFP的发光强度，发光颜色（发明变种，多种不同颜色），发明更多应用方法，阐明发光原理。世界上应用的FP，多半是他发明的变种。他的专利有很多人用，有公司销售。

钱永健的工作，从八十年代一开始就引人瞩目。他可能是世界上被邀请给学术报告最多的科学家，因为化学和生物界都爱听他的报告，既有技术应用、也有一些很有趣的现象。他1952年出生，年龄允许他等些年（而下村修没有这个优势）。所以，很多人多年认为钱永健会得诺贝尔奖，可以是化学、也可以是生理奖。值得指出，钱永健非常肯定下村修的工作，钱较早公开介绍下村修的发现。

钱永健是钱学森的堂侄。他家多科学家和工程师。他中学时获得过西屋天才奖第一名，大学在哈佛念化学和物理，20岁毕业，后获英国剑桥大学生理学博士。他哥哥钱永佑（Richard W Tsien）是神经生物学家，曾任Stanford大学生理系主任。两兄弟分别获Rhodes和Marshall学者奖（通常认为是美国大学生竞争性最强的两个奖学金，克林顿总统曾获Rhodes），到英国留学，九十年代双双成为美国科学院院士。钱学森回国后，国内教育体系在他的子女应该上大学时受到极大破坏，使钱的子女钱永刚、钱永真没有得到他们堂兄弟那样的发展环境。钱永刚出生于1948年，文革后才念大学。但愿钱永健在钱学森先生在世的时候获奖，告慰他们全家。

我在华盛顿大学有位同事，在神经生物学和现代成像都用重要发现和发明，他要求很高，批判性很强，公开发表文章批热门的领域、批很多人研究不解决问题。他也看不
起一些诺贝尔奖得主。有一年刚宣布得奖名单，我到他办公室去聊天，他没等我开口，就说：“今天是不幸的一天”。他认为那些人没一个值得得奖。这位批判性很强的
人，却非常佩服钱永健。

科学界还会有下村修吗？
                                                                              
这个问题可以分几个方面讨论。                                                 

当然可以问是否现代科学工作者，比较功利，能否象他那样抱着一个不知道重要性的东西，不追求资源、不追求认可，持之以恒，自得其乐。

然后也可以问，如果碰到这样的人，谁会支持他？下村修和钱永健相差很大。钱永健是人们很快就知道有聪明资质的天才，支持他的人很多，他的工作出来马上为人所知
。下村修基本是反例。没人认为他是天才，他不知道自己工作的重要性，别人也不容易在早期判断他的工作。普林斯顿就没有重视他，否则不会在约翰森退休后，让他走
。实际上，当时的校长不仅不重视他，也不重视生物，当时一批普林斯顿的生物教授因此跑到旧金山加州大学。斯坦福和哈佛很会靠自己的名声和经费实力招已经做出了
可以得奖工作的人，但没有发现下村修。

只有少数人会欣赏下村修，支持他做些事。如果要委员会投票表决是否支持他，大概多数委员会难以让他过关。但在科学界，需要有些人、有些机构、有些时候敢于承担
风险，支持少数下村修这样的科学家，做些开始看来稀奇古怪、不着边际的工作。成本其实相当低，主要是支持者不怕其他人的批评。其中多数这种人最后没什么结果，
但是只要很少一些支持对了，对科学界的作用可以很大。

对于学生来说，赶热门比较容易，但如果注意力不被大流所驱赶，而在如1970年GFP研究状态时加入这种领域，其实是很安全的重要课题，那时已经知道有绿色蛋白，主要是提纯。当然，能做1961年的工作更好，不过那要求就高很多。                      
                                                                               
下村的故事完了吗？                                                              
                                                                               
这个问题有两个含义。一是下村修。二是他儿子下村务。

年逾80的下村修，无疑应该获诺贝尔奖。但是他是否能得到，却有较大疑问。首先诺贝尔奖委员会出错频率不低，近年也出过好几次。其次，诺贝尔化学奖委员会有时横炮打到生物里，或没搞懂全貌、或只从化学出发，把奖发给一个领域的某个人，而忽略了领域里其他人，甚至更重要的人。一类工作被奖后，其他奖的委员会一般不愿再给同类工作发奖，这样造成一个领域最重要的人没得奖，而其他人得奖。这种现象，在下村修身上发生的可能性不小。过去十年，发过好几个与GFP相关的奖，都没有下村修。只有很少几个不出名的奖近年给下村修。他是否能得诺贝尔奖，反映的不是他的水平，而是诺贝尔奖委员会的水平。化学和生理两个委员会，是否能比平时水平高一点，还得拭目以待。目前化学奖委员会打错横炮的机率并不是0。过去5年，化学奖委员会发生物相关的奖出过三次错（近十年生理奖也出过错，不过没有化学奖频率高）。人的评判无绝对客观，诺贝尔奖委员会也不例外。

下村修既无名也无利。他儿子下村務（Tsutomu Shimomura）却很年青就成了名人。下村務是下村修1964年回日本期间出生于名古屋。后随父母回美国，长于普林斯顿，上普林斯顿高中。在加州理工学院念大学时，跟过诺贝尔物理奖获得者费曼（Richard Feynman）。曾任职于加州大学圣迭戈分校的物理系和圣迭戈超级计算中心。
                                                                               
下村務90年代协助联邦调查局抓住了一个有名的黑客，让那人坐了牢。1995年，他和记者以此为基础合写一本书Takedown（中文“骇客追缉令”），书被改编成电影，很出名。有传说他小时候有逆反心理，后来也可能是黑客，在国会作证时，有联邦调查局探员在身旁，他也黑国会的通讯统。                                           

所以，下村家的故事怎么落幕，还不清楚。

“研三病”：对科学的幻灭和对科学家的悲观失望

以前，一些崇拜科学的人，常把科学家看得比实际更伟大。而得了诺贝尔奖的科学家，也有隐去实情，在得奖后大谈对科学的热爱, 刻意淡化自己对获奖的重视。

现在，做科学研究的人很多，认识科学工作者的人更多。人们发现科学界很多人并不崇高。原来一些得奖的人不仅热衷于获得认可，而且为了得奖去做很多学术政治，有
的不断和评选委员会拉关系，有的到评奖机构蹲点“合作研究”，有的贬低其他人工作。还有些科学工作者做研究纯粹为了利益，对学术不感兴趣，甚至造假。诸如此类
，不一而足。

这样导致了我称之为的“研三病”：也就是一些水平相当于研究生三年级的人，对科学研究和科学家群体非常悲观，自认为看破科学界的红尘，愤世嫉俗，走向反面，认
定为好奇而做科学的人早已灭绝，断言已经没有纯粹为科学而科学的科学家。            
                                                                               
有些科学工作者一辈子都摆脱不了这种病，看不到科学的美，看不到科学家追求美的      品味和探索真理的高尚，这不仅影响他们自己的科学研究、动力、动机，而且描黑整个科学界，甚至成为科学界的不良分子。                                            
                                                                               
我近年在一些学校和研究机构讲“科学研究的动力”，总结有三种：好奇、敬业和求胜。为了免疫青年学子，不犯“研三病”、或者较早缓解，我既说明确实很多科学家
做科学的动力比较通俗，但也有科学家是好奇驱动。我希望通过下村修的故事，有助于犯“研三病”者明了每十年中生命科学都有几项非常重要的、大家公认的发现和发
明，从忧郁症中觉悟过来，潜心寻求好的研究方向，自强不息。

相关文献

Shimomura O, Johnson FH, Saiga Y (1962). Extraction, purification and properties of aequorin, a bioluminescent protein from the luminous hydromedusan, Aequorea. J. Cell. Comp. Physiol. 59:223-239.

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Shimomura O (2005). The discovery of aequorin and green fluorescent protein. J. Microscopy 217:3-15.

2008年10月4日写                                                                 
                                                                               
2008年10月5日《科学网》                                                         
                                                                               
2008年10月6日《科学时报》发表                                                  

Sunshine

  
    穿了我娘织的黑色毛衣，来到卫生中心。挂号时后面的男人高我俩头，不时在我上方发出吃吃的高频冷笑，阴森恐怖。挂了号飞速闪人坐在医生诊室门口，看了一章罗素的《哲学问题》，比较浅显，大概就3页。进去了跟医生姐姐痛陈西酞普兰在我身上的种种不良反映，后来医生姐姐没给我机会对她说，我买了一幅橙色的小油画挂在床头。直接问我，你觉得好了多少？我以一个分析师一贯胡扯八道的风格诌道：70%。医生姐姐于是说，那不吃西酞普兰了，兰释再加点量。换种安眠药。于是我去付钱拿了昂贵的兰释。不能报销的！

    以上叙事。以下抒情。给你。

    晚上降温了。我娘织的毛衣特别温暖。这件毛衣胖胖的，套在衬衫外面，看起来我完全象一个女学生。我很喜欢。

    我很想让你看到我现在的样子。健康而安静的样子。走出U行的高楼的时候，第一次觉得生活不仅仅是工作。

    我有时候在工作的间隙偷偷溜到厕所，偷偷想一会儿你。我忽然觉得，也许牵挂一个人，可以把虚无缥缈的生活变的夯实，把一些空荡荡的瞬间填满。就好象雨水渐渐填满泥土的缝隙。

    我试了几次，都没能向你描述我的那个梦境。那一天，难以入睡和恐惧的时候。我看见黑暗中你张开手臂。我想在我很孤单的时候，如果向你要一点阳光和温暖，你一定是不会拒绝我的。你或许无法体会那一刻的感受，是黑夜里的一线光明。后来我很快睡着了，这是我为数不多的一个好眠的夜。我想这是神明给我的启示。此刻，这样多年以后，把你赐给我。你将照料我虚弱的感情，如同你从来的温柔。你将救我于水火之中。

    我愿意把此刻生命里最美好的一切给你。

墨菲定律说：如果一件事情有可能向坏的方向发展，就一定会向最坏的方向发展。

那么愿所有人得到祝福，包括我。

以上。

啊，Xelloss来杭，昨天请K歌，有点儿小感慨。这样的机会不知道下次在何时...